La segunda temporada se estrenó el 13 de septiembre de 2005 y terminó el 23 de mayo de 2006. Durante la temporada, House trata de lidiar con sus sentimientos hacia su ex-novia Stacy Warner, quien, después de que House diagnostica a su esposo con “porfiria aguda intermitente”, acepta un trabajo en el departamento legal del hospital.16 En cada episodio House diagnostica a un paciente diferente, al igual que en la temporada anterior. En el último capítulo de la temporada, “No Reason”, el esposo de una mujer que había atendido una vez le dispara 17.
La química entre Sela Ward y Laurie en los últimos dos episodios de la primera temporada fue lo suficientemente fuerte como para hacer que el personaje regresara por siete episodios de la segunda. La temporada fue un éxito de audiencias; “No Reason” fue visto por 25,47 millones de espectadores, el número más alto de la historia del programa hasta ese momento.18 La segunda temporada promedió 17,3 millones de espectadores por episodio, superando a la primera por un 30%. Esto la convirtió en el décimo programa más visto en la temporada televisiva 2005–2006.
Capítulos primera temporada
Capitulo Número: 1
Título: «Aceptación»
Director(es): Dan Attias Guionista(s): Russel Friend y Garrett Lerner
Estrella(s) invitada(s): LL Cool J y Sela Ward
Diagnóstico: El condenado a muerte tiene un feocromocitoma (un tumor de la glándula suprarrenal que libera adrenalina) y le provoca ataques de ira, causantes en gran medida de los homicidos cometidos por el condenado en su pasado. Este tumor le causa otros síntomas.
Capitulo Número: 2
Título: «Autopsia»
Director(es): Deran Sarafian Guionista(s): Lawrence Kaplow
Estrella(s) invitada(s): Stephanie Venditto
Diagnóstico: Un tumor benigno en el pericardio y un coágulo 4 milímetros lateral al hipocampo.
Capitulo Número: 3
Título: «Humpty, Dumpty»
Director(es): Dan Attias Guionista(s): Matt Witten
Estrella(s) invitada(s): Sela Ward
Diagnóstico: Psitacosis contagiado por participar en peleas de gallos clandestinas y favorecido por el asma del trabajador.
Capitulo Número: 4
Título: «Ser o no ser»
Director(es): Peter O’Fallon Guionista(s): David Foster
Estrella(s) invitada(s): Ron Livingston
Diagnóstico: Nesidioblastoma, un pequeño tumor en el páncreas, y tuberculosis.
Capitulo Número: 5
Título: «Niño de papá»
Director(es): Greg Yaitanes Guionista(s): Thomas L. Moran
Estrella(s) invitada(s): R. Lee Ermey, Diane Baker, Clifton Powell y Vicellous Reon Shannon
Diagnóstico: El padre de Carnell, quien trabajaba en una chatarrería, le había regalado sin saberlo una plomada radioactiva, lo que le provocó que su médula espinal se viese afectada y surgiese un angioma cavernoso (Tumor) que impedía la creación de defensas en su cuerpo.
Capitulo Número: 6
Título: «Dar vueltas»
Director(es): Fred Gerber Guionista(s): Sara Hess
Estrella(s) invitada(s): Sela Ward, Currie Graham, Kristoffer Polaha, Taraji Henson, Alanna Ubach y Tom Lenk
Diagnóstico: Timoma que le ocasiona anemia aplástica y miastenia gravis.
Capitulo Número: 7
Título: «Cacería»
Director(es): Gloria Muzio Guionista(s): Liz Friedman
Estrella(s) invitada(s): Sela Ward, Currie Graham y Wings Hauser
Diagnóstico: Equinococosis.
Capitulo Número: 7
Título: «El error»
Director(es): David Semel Guionista(s): Peter Blake
Estrella(s) invitada(s): Sela Ward, Ryan Hurst, Allison Smith y John Rubenstein
Diagnóstico: Kayla sufrió una úlcera que perforó el estómago y provoco que el contenido de este se derramase por el interior del cuerpo y lo infectase. Después, el hígado que fue trasplantado de su hermano que tenia Hepatitis C, le provocó cáncer.
Capitulo Número: 8
Título: «Decepción»
Director(es): Deran Sarafian Guionista(s): Michael R. Perry
Estrella(s) invitada(s): Cynthia Nixon
Diagnóstico: Infección por Clostridium Perfringens y Síndrome de Münchhausen.
Capitulo Número: 9
Título: «Problemas de comunicación»
Director(es): Jace Alexander Guionista(s): Doris Egan
Estrella(s) invitada(s): Amy Margolis, Erica Gimpel y Michael O’Keefe
Diagnóstico: Malaria cerebral cogida durante un viaje que había hecho para someterse a una cura para su trastorno bipolar.
Capitulo Número: 10
Título: «Necesidad de saber»
Director(es): David Semel Guionista(s): Pamela Davis
Estrella(s) invitada(s): Edward Kerr, Julie Warner y Currie Graham
Diagnóstico: Los síntomas eran a causa de los anticonceptivos orales que tomaba, combinados con los medicamentos para la fertilidad.
Capitulo Número: 11
Título: «Distracciones»
Director(es): Dan Attias Guionista(s): Lawrence Kaplow
Estrella(s) invitada(s): Stephanie Venditto y Dan Butler
Diagnóstico: Las causas de sus síntomas eran causados por las pastillas que tomaba para dejar de fumar, ya que contenían grandes cantidades de antidepresivos baratos suministrados por internet, debido a que sus padres no soportarían la idea de que su hijo fume.
Capitulo Número: 12
Título: «Piel profunda»
Director(es): Jim Hayman Guionista(s): Russel Friend, Garrett Lerner y David Shore
Estrella(s) invitada(s): Stephanie Venditto, Cameron Richardson y Tom Verica
Diagnóstico: Pseudohermafroditismo masculino (Síndrome de Morris), y síndrome paraneoplásico por cáncer en el testículo izquierdo.
Capitulo Número: 13Título:
«El sexo mata»
Director(es): David Semel Guionista(s): Matt Witten
Estrella(s) invitada(s): Greg Grunberg, Keri Lynn Pratt y Adam Busch
Diagnóstico: Brucelosis y gonorrea.
Capitulo Número: 14
Título: «Sin pista alguna»
Director(es): Deran Sarafian Guionista(s): Thomas L. Moran
Estrella(s) invitada(s): Samantha Mathis
Diagnóstico: La mujer del paciente lo envenenaba con tiomalato sódico de oro.
Capitulo Número: 15
Título: «A salvo»
Director(es): Felix Alcalá Guionista(s): Peter Blake
Estrella(s) invitada(s): Michelle Trachtenberg, Mel Harris, Lance Guest y Jake McDorman
Diagnóstico: Parálisis por picadura de garrapata.
Capitulo Número: 16
Título: «Jugárselo todo»
Director(es): Fred Gerber Guionista(s): David Foster
Estrella(s) invitada(s): Laura Allen y MacKenzie Astin
Diagnóstico: Tanto el niño como la anciana padecían la misma rara condición, la Enfermedad de Erdheim-Chester.
Capitulo Número: 17
Título: «Los perros dormilones mienten»
Director(es): Greg Yaitanes Guionista(s): Sara Hess
Estrella(s) invitada(s): Julia Ling y Jayma Mays
Diagnóstico: Peste negra.
Capitulo Número: 18
Título: «House contra Dios»
Director(es): John F. Showalter Guionista(s): Doris Egan
Estrella(s) invitada(s): William Katt Thomas Alexander Dekker
Diagnóstico: Herpes (ETS).
Capitulo Número: 19
Título: «Euforia, parte 1»
Director(es): Deran Sarafian Guionista(s): Matthew V. Lewis
Estrella(s) invitada(s): Scott Michael Campbell
Diagnóstico: Legionella y Naegleria.
Capitulo Número: 20
Título: «Euforia, parte 2»
Director(es): Deran Sarafian Guionista(s): Russel Friend, Garrett Lerner y David Shore
Estrella(s) invitada(s): Charles S. Dutton
Diagnóstico: Naegleria.
Capitulo Número: 21
Título: «Para siempre»
Director(es): Daniel Sackheim Guionista(s): Liz Friedman
Estrella(s) invitada(s): Hillary Tuck, Kip Pardue.
Diagnóstico: Tanto la madre como el hijo padecían la Enfermedad Celiaca.
Capitulo Número: 22
Título: «¿Quién es tu padre?»
Director (es): Martha Mitchell Guionista(s): John Mankiewicz, Lawrence Kaplow y Charles M. Duncan
Estrella(s) invitada(s): D.B. Sweeney, Aasha Davis.
Diagnóstico: Hemocromatosis y cigomicosis.
Capitulo Número: 23
Título: «Sin razón»
Director(es): David Shore Guionista(s): David Shore y Lawrence Kaplow
Estrella(s) invitada(s): Elias Koteas
Diagnóstico: (House) Alucinaciones por quedarse inconsciente tras los disparos.